又一次革命
“神藥上市！”
2018年6月15日，“O藥”在中國獲批上市，許多癌症患者在網絡平台上争相轉發相關消息，興奮之情溢于言表。所謂“O藥”，是中國患者對“抗PD-1受體納武利尤單抗注射液”的簡稱，因其商品名英文為Opdivo得名，該藥由百時美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb）研發。
抗癌新藥層出不窮的今天，“O藥”為何還能單獨獲得國内患者“神藥”的稱呼？因為它屬于“免疫藥物”，在性質上和易瑞沙、格列衛等人們熟知的“靶向藥物”有根本性的區别。
2013年，“O藥”和性質類似的默沙東公司（MSD/Merck）的“K藥”（Keytruda）在海外最初問世，引發轟動，被諸多學術雜志評為年度科學突破。《科學》（Science）雜志更是将2013年稱為“癌症治療的一個重大轉折點”。這兩種藥也于2014年被美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準上市。美國杜克大學癌症生物學博士、前諾華集團（Novartis）藥物研發科學家李治中告訴本刊：“免疫藥物的出現毫無疑問是最近幾年癌症治療領域最大的熱點，堪稱繼化療藥物、靶向藥物之後，抗癌藥的第三次革命。”
簡而言之，靶向藥物是直接特異性地殺死癌細胞，免疫藥物則是“喚醒”機體原本被抑制的免疫細胞，再讓免疫細胞完成殺死癌細胞的任務，兩者作用對象不同。如此一來，免疫藥物獲得了多種靶向藥不具備的巨大優勢：理論上可以治療多種癌症；抑制癌細胞進化出抗藥性，降低癌症複發率。“O藥”“K藥”最初的臨床試驗結果是令人驚訝的：在癌症已經轉移并且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，這兩種藥讓60%以上的患者腫瘤減小乃至消失超過2年。而這些患者的生存時間原本隻能以周計算，以前的化療或靶向藥物也不過是延長幾個月的時間。
在如今一種藥物的研發成本平均超過10億美元，近幾年多種抗癌靶向藥已經接連問世的情況下，又誕生出革命性的免疫藥物，乍一看似乎是以默沙東為代表的大藥企在市場激勵下良性運轉的結果，“百尺竿頭更進一步”，積極尋找新的藥物，給癌症患者帶來了更多希望，不過，這樣線性邏輯的解釋并不完全符合事實。李治中向本刊介紹，免疫藥物發展的關鍵事件之一是一起收購案帶來的意外收獲。
“K藥”的核心，即PD-1抑制劑技術，是默沙東2009年通過收購荷蘭小型藥企Organon獲得的。然而，默沙東的收購卻完全不是為此而來，而Organon最初研究PD-1也并非計劃用于抗癌藥物。Organon的核心項目本來是自身免疫性疾病，在尋找PD-1激動劑未果的過程中卻意外發現了效果極佳的PD-1拮抗劑，于是想到可以用來做抗癌藥物。2007年，Organon被先靈葆雅（ScheringPlough）收購，後者又于2009年被默沙東收購。
PD-1項目一度被默沙東放棄。曾經系統研究過“K藥”誕生過程的哈佛大學醫學院客座研究員大衛·施威茨（DavidShaywitz）通過郵件向本刊介紹了當時的情況：“在收購之後對所有資産進行彙總評估的過程中，PD-1項目在所有抗癌藥項目中的評級很低，排名不是最後一個也差不多，相關分子的專利權也被放在了轉讓名單上。”
直到2010年，百時美施貴寶公司也出于相當偶然的原因進行了免疫藥物試驗，結果出人意料的好，默沙東得知後緊急重啟PD-1項目，投入巨大資源進行後續研發，并推動進入臨床試驗，這才發現“此路可通”。試驗結果的好消息不斷傳來，默沙東也傾公司之力，使其成為了第一個上市的PD-1免疫藥物，這又促使競争對手加緊了免疫藥物研發。艾米莉·懷特海德和父母在一起。2012年，7歲的艾米莉差點被白血病奪去生命，她在垂危之際接受了試驗性的CAR-T療法，成為世界上首位接受該療法的兒童患者，并且奇迹般痊愈（東方IC供圖）“K藥”與“O藥”成功之後，整個抗癌藥研發産業發生了轉向。以默沙東為例，2017年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，默沙東公布的500多個臨床試驗中有超過300個為組合藥物試驗，主角正是“K藥”，一個曾經被抛棄的項目成為了這家藥企巨頭目前的主打産品和未來進一步研發的基石。
而在學術界，免疫療法的研究其實始終在進行。耶魯大學醫學院免疫學教授陳列平被譽為“癌症免疫療法研究中無法繞過的科學家”，他的經曆頗有代表性。早在上世紀90年代中葉，他就在百時美施貴寶公司進行免疫藥物研發，可正逢當時諾華的格列衛（Gleevec）大獲成功，藥企蜂擁至靶向藥物研發，他所在的部門被整體砍掉。其間他輾轉不同機構進行免疫療法研究，發展了抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療腫瘤的方法，多次遊說進行臨床試驗，均未獲藥企支持。直到若幹年後，幾種免疫藥物大獲成功，陳列平又成為了炙手可熱的科學家和各大藥企的座上賓，甚至被人預測為未來的諾獎得主。他曾在接受媒體采訪時感慨：“我原來一直認為‘三十年河東，三十年河西’的說法主要是用于自我安慰，現在看來還真不是。”
施威茨研究員告訴本刊，默沙東一度在免疫藥物面前做出“錯誤判斷”背後的原因很簡單：“因為之前沒有成功的先例。”一種治療手段在理論上可行，不代表一定成功，藥物研發的每一步都可能遭遇失敗，甚至進入臨床試驗階段的藥物都有90%以上最終無法上市。科學家、小型公司即便對自己的方法再有信心，也缺少開展大規模臨床試驗的資源，這需要動辄數十億美元的資金以及與各大醫院之間的長期夥伴關系，很大程度上依賴大藥企管理層的決斷。
類似的情節在抗癌藥的“第二次革命”，第一個靶向藥物格列衛的誕生中，就已上演了一遍。
時任諾華集團董事長兼首席執行官魏思樂（DanielVasella）撰寫的格列衛研發回憶錄《神奇的抗癌藥丸》（MagicCancerBullet）中，幾乎每一章都提及了格列衛先期的不被看好，以及魏思樂在推進研發時所承擔的巨大壓力。魏思樂顧慮的原因和後來“K藥”的情況一樣：靶向治療是完全不同于以往的理念，在當時隻是理論上可行而沒有成功先例，相比于循着已有的藥物模式進行有限度的創新，商業上的風險太大。“公司裡的一些科學家會突然跑來找我，告訴我某種新配方大有進展，或者另一種又希望無窮。”魏思樂回憶，這樣的情況太多了，下決心傾注資源于一種全新模式的藥物，需要很大的決策勇氣，因為平均的成功率不及萬分之一。
關于格列衛的誕生過程，網絡上還流傳着這樣一段話：“耗時整整50年，投資超過50億美元，成就了5位美國科學院院士……”這是正确但可能造成誤會的叙述。推出格列衛的藥企諾華集團成立于1996年，怎麼可能獨自完成“耗時整整50年”的研發呢？這段話指的是包括了前期基礎研究在内的廣義“研發”，而魏思樂回憶中主要講的是藥企所完成的将科學成果轉化為實際藥物的狹義研發階段。
不過靶向藥物和免疫藥物問世之後行業的集體“跟風”同樣體現了大藥企的靈活性。商業利益的考量，讓大藥企在面對一些有潛力的基礎研究成果時顯示出了保守性，但也保證了一旦有人走通此路之後，會迅速跟進，投入大量資源促成爆發式的增長，以至于短期内有大量新藥誕生。大藥企對于創新究竟是促進還是抑制，無法非黑即白地做出評價。
盛諾一家醫院管理咨詢公司副總經理兼首席醫務官王舜向本刊介紹，通過收購而獲得關鍵技術，在歐美抗癌藥研發中已經愈發普遍。“不僅是收購小型藥企或生物科技類創業公司，學術界乃至臨床醫生的很多有專利權的科研成果也會被大藥企買去。”王舜曾在德國海德堡大學學習醫學，當時就有相識的教授将自己實驗室的專利出售并獲利頗豐。盛諾一家的全球新藥信息經理張雪瑩介紹，在這樣的“分工”之下，大藥企獲得了更多的技術儲備，小型企業或實驗室則不必完成藥物研發的全過程即可“半路”出售獲利，雙方的風險與收益均得到一定程度的均衡。
“藥物研發常被看作一個從實驗室到臨床的線性過程，現實往往要曲折迂回得多，有着比人們所意識到的更多不确定性。成功最終取決于人，那些将自己的職業生涯押注在一個小小的分子的成敗上的人，畢竟藥物從來不會自身發現或自身開發。”施威茨研究員說。
多方制衡
聲讨大藥企的批評浪潮中，抗癌新藥的價格一直是核心的話題。這種不滿情緒并不僅僅來源于價格本身的高昂，還在于原研藥的高價與仿制藥的低價之間的對比，以及專利期之後藥價的大幅下降。一個人如果在原研藥專利期之内或之後生病，可能面對截然不同的經濟負擔，這種“造化弄人”帶給人的不公平感是人們難以接受的。
不過這樣的價差制度恰恰是被有意設計出來的，而且是抗癌藥研發的基本前提。
1984年，美國通過了《藥品價格競争與專利補償法》（Hatch-WaxmanAct），以提出此議案的議員Hatch和Waxman命名。這是對藥物研發影響最深遠的法案。其核心意圖就在于兩個方面：一是讓原創新藥有充分的盈利空間；二是降低仿制藥的門檻。
該法案出台前，無論原研藥還是仿制藥，美國的研發狀況均不樂觀。目前全球的原研藥中有65%來自美國，而在1984年這一數字僅為10%，且當時專利到期的原研藥中隻有35%被仿制。1962年“反應停”在歐洲發生了嬰兒緻畸事件，美國FDA的權力借此急劇擴張，新藥審批十分嚴格，從研發到通過臨床試驗平均要10年左右，對仿制藥也一視同仁。原研藥與仿制藥之間政策的趨同，令二者均收益有限而成本不低。
《藥品價格競争與專利補償法》的推出，改變了這一局面，使原研藥和仿制藥完全變成了兩種不同的商業模式。具體的法律手段如簡化原研藥申請流程、推出并強化專利制度，包括專利期延長和市場獨占等條款，讓原研藥的巨額盈利成為可能，而調整仿制藥的審批和認證标準，讓仿制藥在專利期之後以低廉的價格銷售就有利可圖，長遠還可減輕更多患者和國家醫保的負擔。
不同的藥企根據規模與經營策略不同，要麼選擇“高收益”的原研藥研發，要麼選擇“低風險”的仿制藥研發，而美國相關政府部門所做的，就是循着這一法案的原則，盡力保證“高收益”與“低風險”的分别實現。例如在1986年的關稅貿易談判中加入知識産權内容，使原研藥藥企可以在全球範圍内賺取大額利潤，以及FDA允許仿制藥通過“生物等效性試驗”即可認證為與原研藥效果相同，節省完整臨床試驗流程所需的大量費用。2009年8月12日，時任美國總統奧巴馬向南茜·古德曼頒發總統自由勳章，以表彰其在倡議促進兒童癌症治療及藥物研發中的貢獻（視覺中國供圖）魏思樂，瑞士諾華集團前董事長兼首席執行官。正是在他任下，諾華研制出了第一款真正意義上的癌症靶向藥物——格列衛（東方IC供圖）商業利益得到了保證，相關研發也就在美國蓬勃發展起來。不過帶來的連帶效果或稱副作用之一就是“專利懸崖”，即原研藥一旦專利到期，會迅速被療效一樣但價格便宜數十乃至數百倍的仿制藥替代的現象，部分患者的不公平感也由此産生。李治中曾在諾華工作，現在全職從事向癌症患者科普和公益工作，藥企與患者兩方面的立場均有所體會，他仍然認為《藥品價格競争與專利補償法》奠定的價格制度是合理的：“新藥一定要暴利，這才能讓藥企嚴格按照規矩辦事，否則就是亂搞掙快錢。即使每年研發經費百億美元級别的藥企，一年也隻有一個或幾個新藥上市，一種藥物最終能上市的概率是極低的，就像買彩票一樣。如果買彩票那麼小的概率最後中了才能掙10塊錢，是不會有人買彩票的。”
藥企、政府兩方之外，患者群體自身也不是完全被動的，雖然暫時難有更好的辦法解決新藥的高價問題，但他們的聲音有時也會影響到抗癌藥物的研發方向，一個典型的例子是兒童癌症藥物。
兒童癌症患者相對較少，各亞型更少，許多藥物即便面世可能一年也隻有數百人使用，藥企無法盈利，而且FDA對兒童用藥的臨床試驗要求甚至更嚴格。于是過去近30年中，僅有4種針對兒童癌症的新藥面世，而同一時期超過200個針對成人癌症的新療法上市。兒童癌症藥物研發是賠本買賣，所以藥企不重視，這樣的邏輯雖令人惋惜但可以“理解”。但特定情況下，藥企出于逐利的原因甚至會拖延已有藥物在兒童患者身上的應用。
“第三次抗癌藥革命”的成果PD-1免疫藥物出現後，由于針對的不是特定基因突變導緻的癌細胞，而是免疫細胞，所以理論上存在對兒童适用的可能。2014年4月，患有一種罕見的基因融合腎瘤的美國10歲華裔男孩土土（Joey）一家向六家藥企申請使用PD-1免疫療法，此前手術和其他藥物對土土的治療均已失敗。當時“O藥”“K藥”等免疫藥物已經被成人臨床試驗證實有效，但距離FDA完成全部審批流程正式上市還需要幾個月。
不過，此時引入兒童作為臨床試驗參與者，對藥企而言卻是“節外生枝”。兒童與成人的臨床試驗法律規範不同，而且存在治療失敗的可能，很可能推遲新藥通過審批時間，在激烈競争的情況下無異于利潤的變相損失。盡管土土一家動用社會資源獲得了數位議員的聯名支持和媒體呼籲，藥企仍不為所動。
2014年9月，美國FDA終于批準相關藥品上市，土土一家立即開始用藥，哪怕這仍然屬于“超說明書”（OffLabel）的擅自使用。注射了第二針之後，CT報告顯示土土的腫瘤停止生長，該藥物有效。但已拖得太晚了，11月24日，土土還是離開了人世。
以如此遺憾的方式痛失愛子，讓土土的母親凱西（Kathy）于次年成立了以兒子的名字命名的基金會，并将此後的人生投身于兒童癌症治療的倡導。凱西與同樣因兒童癌症喪失愛子的南茜·古德曼（NancyGoodman）夫婦一同工作，而古德曼夫婦是時任美國總統奧巴馬在哈佛法學院的校友，二人分别為社會活動家和白宮官員，極大地推進了這一運動。
2017年，在彙集醫學專家等人士的意見後，以凱西、古德曼夫婦為首的患者家屬群體通過國會議員提交了《兒童研究平等法案》的“修正案”（RaceForChildhoodCancerAct，RFCCA），這項提案專門針對兒童癌症問題。法案規定，當一個成年人癌症藥品的分子靶點和一個兒童癌症相關時，FDA有權要求醫藥公司強制進行該兒童癌症藥品的研究，以避免類似土土的事情再度重演。2017年8月18日，美國總統特朗普簽字批準已由參衆兩院通過的法案。
至于法案實施效果如何，還需時間的檢驗。畢竟藥企與FDA之間，曾有過不少“道高一尺，魔高一丈”的較量。例如此前FDA曾出台規定，對罕見病進行新藥研發，可以發放“優先評審券”（PriorityReviewVoucher）作為補貼，可用于藥企其他藥物的優先審批，也可轉讓給其他藥企。于是在2015年，一家小型藥企開發了一款“破紀錄”的藥物。它所治療的是遺傳性乳清酸尿症，這種病全世界目前已知病例總共不到20個，也就是1年不到1個病人。而該藥所做的臨床試驗同時創下人數最少（4人）與試驗人數占全部患者比例最大（超過20%）的兩項紀錄。顯然，這家小藥企就是為了那張優先評審券而研發了這種實際意義存疑的藥物。後來那張優先評審券以數億美元的價格轉讓給了大藥企阿斯利康。類似的情況使得FDA不得不對相關制度做出修正。而《科學》雜志2018年7月6日刊發的調查報道《隐藏的沖突？》則暗示了FDA和藥企之間還存在着更為錯綜複雜的關系，甚至包括藥企對FDA官員的賄賂。
無論如何，在抗癌藥研發領域，無論從财力還是其他資源的投入上，藥企巨頭都是絕對支柱。超過400億美元規模的蓋茨基金會是世界上預算最多的公共衛生類慈善機構，但并不向癌症治療領域捐助，該基金會北京代表處副主任吳文達博士向本刊做了如下解釋：“在有市場需求的領域，私人部門（PrivateSector）應該發揮主要的作用，而公共部門（PublicSector）和慈善機構更應該去照顧那些被市場忽視的地方，比如非洲的瘧疾，它的患者缺少像癌症患者一樣強大的消費能力。”吳文達還說，基金會一度想和幾大歐美藥企巨頭合作，請他們協助開發用于治療發展中國家常見傳染病的藥物，卻很不順利。“即使我們出資，大藥企也不願派出最好的科學家參與，因為那些頂尖的頭腦還要研究癌症新藥呢。”
藥企的逐利本性，或許正構成了癌症患者的幸與不幸。
（實習生朱雯卿對本文亦有貢獻）