1943年，世界反法西斯戰争開始進入反攻階段，随着意大利的無條件投降，納粹德國的覆滅已成為時間問題，對日作戰開始成為同盟國的作戰重心。為此，美國總統羅斯福決定召開由美、英、中、蘇四國首腦參加的開羅會議，以加強反法西斯聯盟，協同對日作戰。
由于蔣介石一向對蘇聯不友好，斯大林反對将中國列為四大強國，加上又瞧不起蔣介石，不願與蔣會面，故對羅斯福的倡議遲遲未予答複。斯大林的态度和想法，使羅斯福頗感意外。
考慮到斯大林與蔣介石的矛盾，羅斯福決定将四巨頭會議分兩次開，即先在埃及開羅開中、美、英首腦會議，然後再在伊朗德黑蘭開美、英、蘇首腦會議。這一想法得到中、英兩國的贊同。
1943年11月9日，羅斯福緻電蔣介石，告知他在兩三天内去北非，請蔣介石和英國首相丘吉爾與他在開羅會晤，希望蔣介石11月22日抵達開羅。蔣介石接到電報後，認為這是一個廢除不平等條約，恢複中國國家利益的好機會，于是要求手下官員拟訂會談方案。其中涉及中國政治方面的方案包括：戰後将東北、台灣及澎湖列島交還中國，并無償接收南滿鐵路與中東鐵路等。蔣介石對這個方案甚為滿意。11月18日上午，蔣介石、宋美齡夫婦以及國防最高委員會秘書長王寵惠、美國在華軍事将領史迪威和陳納德等20餘人，從重慶白市驿軍用機場分乘兩架飛機飛往埃及。
建議中美共管，蔣介石一拒琉球
開羅會議于1943年11月22日―26日召開，其間蔣介石與羅斯福會談了4次。11月23日晚，蔣介石帶王寵惠與羅斯福單獨會談，在談到剝奪日本在太平洋侵占的島嶼時，羅斯福想到了琉球群島。他對蔣介石說：“琉球系許多島嶼組成的弧形群島，日本當年是用不正當手段搶奪該群島的，也應予以剝奪。我考慮琉球在地理位置上離貴國很近，曆史上與貴國有很緊密的關系，貴國如想得到琉球群島，可以交給貴國管理。”
羅斯福突然提出将琉球群島交給中國，大大出乎蔣介石的意料，不知該如何回答。過了老半天，他才對羅斯福說：“我覺得此群島應由中美兩國占領，然後國際托管給中美共同管理為好。”蔣介石這麼一說，羅斯福覺得蔣介石不想要琉球群島，故未再往下說。
琉球群島位于中國台灣島和日本九州島之間，包括先島諸島、沖繩諸島、奄美諸島、土噶喇列島、大隅諸島等島嶼，面積約4600平方公裡。12世紀琉球群島上出現了中山、山南、山北3個小王國，公元1372年開始向中國明朝進貢，國王分别受明朝冊封，官民與明朝往來十分頻繁。此後，該群島又形成了統一的琉球王國，但仍向中國封建統治者朝貢。1609年，日本薩摩藩諸侯島津氏用武力征服琉球。此後，琉球王雖向明朝與薩摩藩同時進貢，但國王仍受中國冊封，而且一直延續到清朝。琉球國王一直受中國冊封，在交往中又偏重中國，日本統治者對此極其不滿，十分擔心琉球歸并于中國。1872年，日本明治政府未與中國商量，強行廢琉球王國為琉球藩。1879年，日本又強行吞并琉球藩設置沖繩縣。
日本對琉球的強行侵占，曾引起許多國家的不滿，琉球人民也曾用各種方式進行過反抗，但都失敗了。琉球群島系中國的東大門，曆史上又與中國關系密切。羅斯福想把日本用武力侵占的琉球群島交給中國，自然有他的考慮，但由于蔣介石的猶豫态度，羅斯福第一次提出的這一建議沒有成功。
懼怕日本，蔣介石二拒琉球
11月25日，蔣介石與羅斯福再次會談時，又談到了琉球群島。羅斯福說：“我反複考慮，琉球群島在台灣的東北面，面向太平洋，是你們的東部屏障，戰略地位極其重要。你們得到了台灣，如不得到琉球，台灣也不安全。更重要的是，此島不能讓侵略成性的日本長期占領。是不是與台灣及澎湖列島一并交給你們管轄？”
蔣介石見羅斯福又提到這個問題，想到琉球被日本占領了多年，在國内草拟的談判方案又不含琉球問題，變得十分猶豫。羅斯福見蔣介石半天不作聲，以為他沒有聽清楚，又補了一句：“貴國要不要琉球？如果想要，戰争結束了，就将琉球群島交給貴國。”蔣介石猶豫再三，最後答複道：“琉球的問題比較複雜，我還是那個意見，中美共同管理為好。”羅斯福心裡明白了：蔣介石是真的不想要琉球群島。蔣介石對琉球的态度，讓羅斯福感到不可思議。
自此以後，羅斯福及美方的其他人員在蔣介石面前再也不提琉球的事了。
蔣介石當時為何不要琉球群島呢？據後來跟随蔣介石到開羅的國民黨官吏們分析，他去開羅，主要是争東北、台灣及澎湖列島，沒有争琉球的方案，蔣介石認為能将東北、台灣及澎湖争回來就足夠了。另一個原因是日本是亞洲強國，蔣介石怕中國得到琉球後，日本日後找中國扯皮，中日兩國再結新怨。
由于蔣介石堅持不要琉球群島，故《開羅宣言》在寫到日本應歸還中國的領土時，隻提到“日本所竊取中國之領土，例如滿洲、台灣、澎湖列島等”，隻字未提琉球群島。
蔣介石嚴防消息洩露
開羅會議結束後，蔣介石才回過味來，開始後悔沒有接收琉球群島。蔣介石覺得這件事說出去有損他的形象，于是叮囑王寵惠說：“羅斯福要把琉球交給我們的問題，隻有少數幾個人知道，再不要往外說了。如果有人問此事，就說我們沒有條約、根據，提不出理由。”盡管蔣介石對王寵惠千叮咛萬囑咐，但王寵惠回到重慶後，還是向極少數關系密切的國民黨要員透露了羅斯福要将琉球群島劃入中國的事。此事在國民黨高層傳開後，許多人跑去找王寵惠詢問到底是怎麼一回事，王寵惠怕事情搞大了難以收場，再也不敢講出實情。此後，國民黨的文件、檔案、雜志、圖書一提到琉球問題時，都說因無根據，故中國在開羅會議上未提琉球群島的問題。
1945年3月26日，美軍發起沖繩戰役，并在3個月後占領了琉球群島。第二次世界大戰後，随着新中國的成立和朝鮮戰争的爆發，美國改變了對中日兩國的态度，開始扶植日本為其亞洲戰略服務，美國在琉球群島問題上的立場也發生了重大改變。1962年，美國總統肯尼迪公開承認日本對琉球群島的完全主權。1972年，美國将琉球諸島交給日本。随後，日本完全控制了琉球群島。
1962年3月19日，台灣《聯合報》記者司馬桑敦得知美國政府馬上要公開承認日本對琉球群島的主權時，心中很不舒服，他發表了一篇文章，指責國民黨政府在開羅會議上太馬虎，不提琉球問題，以緻本該歸中國的琉球落入日本之手，使中國的東部海防被撕開一道大裂口。司馬桑敦和台灣群衆當時還不知道，不是蔣介石馬虎沒提琉球的問題，而是蔣介石執意不要琉球，而且連拒了兩次。
司馬桑敦的文章引起了台灣當局的注意，為了使此事不至擴大，蔣介石親自出面辯解。他在一次國民黨的高層會議上說：“實際上，琉球與台灣，在我國曆史上地位不同。我們當時（開羅會議）認為琉球是我東海的屏障，軍事重要性較大。我們同意，應由中美兩國經過聯合國之委托程序，實行共管，又以為此非當時緊急之事，故曾表示将來再說。”羅斯福兩送琉球群島被他拒絕的事，他卻一字未提。
蔣介石不要琉球群島，日本深受其益，美國也獲得了大利。今天這一地區複雜的政治軍事态勢，以及各種資源
的糾紛，都是在這次安排的大框架下産生的。