民間有句俗語：“孩子出過疹和痘，才算解了閻王扣。”這裡的疹指的是麻疹，痘指的就是天花。這句俗語，已經随着疫苗的使用逐漸被人遺忘，由此可見疫苗是人類對抗疾病的利器。
疫苗是将病原微生物（如細菌、病毒等）及其代謝産物，經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動物體免疫系統的特性。當人體接觸到這種不具傷害力的病原菌後，免疫系統便會産生一定的保護物質，如免疫激素、活性生理物質、特殊抗體等。當人體再次接觸到這種病原菌時，人體的免疫系統便會依循其原有的“記憶”，制造更多的保護物質來阻止病原菌的傷害。
通過接種疫苗，人類已經消滅了天花，脊髓灰質炎病例也減少了99%，白喉等傳染病發病罕見，麻疹、新生兒破傷風等疾病的發病率顯著下降。可以說，疫苗是人類在醫學領域裡最偉大的發明，每一種新疫苗的誕生都是人類戰勝一種傳染病的偉大勝利。至今沒有任何一種醫療措施能像疫苗一樣對人類的健康産生如此重要、持久和深遠的影響；也沒有任何一種治療藥品能像疫苗一樣以極其低廉的代價把某一種疾病從地球上消滅。
由天花開啟的免疫研究
公元165年，一場可怕的瘟疫席卷了整個羅馬帝國，15年間，全國人口的1/3被瘟疫奪去了生命，整個歐洲有3億人因此喪生。那些在瘟疫中幸存下來的人不是眼睛瞎了，就是變成麻子，有的甚至出現了精神問題。這場瘟疫的元兇就是古老的惡性傳染病——天花。
談到這，不能不提及英國醫生愛德華·琴納（EdwardJenner），正是他開啟了免疫治療研究的先河。琴納曾聽他所在地區的奶牛場女工和農民說過：人傳染上牛痘後，就再也不會得天花。由此，他意識到如果這種說法正确，就可以通過給人接種牛痘來增強人對天花的免疫力。經過一番調查研究之後，琴納認為這一說法值得信賴，于是他決定加以檢驗。1796年，琴納把正在出牛痘的女工手背水泡中的液體，接種到一名健康兒童的身上。如事先所料，這名兒童患了牛痘，但很快就得以恢複。琴納又給他接種了天花痘，果然這名兒童沒有出現天花病症。之所以要選兒童作為實驗對象，是因為兒童是天花最易感染的人群。琴納的實驗成功了，這導緻一種預防疾病的方法——接種疫苗法得以誕生。
近代微生物學的奠基人、法國微生物學家和化學家路易·巴斯德（LouisPasteur）則進一步闡釋了接種的意義和目的。受琴納的啟發，巴斯德在研究炭疽熱的防治方法時，曾試過接種疫苗法。為降低炭疽熱細菌的毒性，巴斯德對炭疽熱細菌進行了加熱處理，然後将其接種到一群羊的身上，同時讓另一群羊保持原狀。結果，沒有接種的羊群全都患炭疽熱死去，而事先接種過少量低毒炭疽熱細菌的羊卻沒有死。此後，巴斯德又對炭疽熱疫苗進行了改進，制成人工減毒炭疽活疫苗，并使用類似方法，研制出了可抵禦狂犬病和家禽霍亂病的疫苗。
根據巴斯德制備疫苗的原理，1891年，霍亂弧菌在39℃空氣中的條件下連續培養，可制成減毒活疫苗。随後，印度的臨床實驗結果證明霍亂活疫苗具有保護作用。柯利等人于1896年将霍亂弧菌加熱滅活，制備成滅活疫苗，此疫苗于1902年在日本霍亂流行區被大規模使用，其後又分别在孟加拉國、菲律賓和印度進行了臨床試驗，顯示該疫苗具有很好的短期保護作用。
在巴斯德光輝成就的啟發下，1908年，卡麥特和介林将一株牛型結核杆菌在含有膽汁的培養基上連續培養13年213代，終于在1921年獲得減毒的卡介苗（以他們的姓氏命名為卡介苗）。最初卡介苗為口服，20世紀20年代末改為皮内注射，卡介苗在新生兒抵禦粟粒性肺結核和結核性腦膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界被廣泛用于兒童計劃免疫接種，已有40多億人接種過卡介苗。自1928年至今，已有40多億人接種過卡介苗。疫苗抵抗疾病的機制
在相當長的一段時間裡，沒有人能夠解釋清楚疫苗為何能夠有效抵禦傳染病的侵襲。在探究疫苗的作用機理方面，德國的埃米爾·馮·貝林和日本的北裡柴三郎做出了先驅性的貢獻。1890年，貝林和北裡一起發文宣布了一項重要發現：他們不斷給動物注射不至于緻病的少量破傷風杆菌，這時，在動物的血液中會産生一種抗毒素，以中和注入體内的破傷風杆菌毒性。他們還指出，可以用這個辦法從已經獲得破傷風免疫力的動物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動物以增強其對破傷風的免疫力。
與此同時，貝林、北裡還在努力尋求治療白喉的方法。白喉是一種急性呼吸道傳染病，兒童染上此病後很容易死亡。貝林等人注意到，感染白喉後幸存下來的兒童成年後一般都不會再得這種疾病。這意味着，在與疾病的鬥争中，兒童的身體中有可能産生了某種抗體，這種抗體保留在血液中，從而起到保護作用。在德國細菌學家保羅·埃爾利希的協助下，貝林和北裡開始運用血清療法治療白喉，并在1892年白喉流行期間，成功地提取出了新的白喉抗毒素。由于在血清療法研究方面貢獻突出，貝林于1901年成為首屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。
化學療法的基礎則是由德國的保羅·埃爾利希奠定的。18世紀70年代，埃爾利希在萊比錫大學醫學院求學期間，就對苯胺等化學染料的作用機理産生了興趣，因為生物組織用化學染料着色後，在光學顯微鏡下其微觀結構能看得更加清楚。當時，德國光學工業和染料工業的發展非常迅猛，從而使德國既能制造出技術更為先進的光學顯微鏡，又能生産出顔色更為豐富的高性能染料。這就為德國學者開展微生物染色研究創造了非常好的條件。
由于白喉抗毒素研究受到了肯定，德國政府于1896年底成立了一個專門研究血清的研究所，并決定由埃爾利希擔任所長。當時，埃爾利希迫切希望弄清楚的是，白喉毒素究竟是如何攻擊人體的，血清中的抗毒素又是如何抵禦毒素使它不緻傷害人體細胞的。為了探明毒素與抗毒素之間的化學反應機理，埃爾利希開始把眼光重新投向他早年開展過的化學染料研究。經過一段時期的探索後，他意識到：既然染料可以隻附着在特定的病原體上，而不附着在人體細胞上，那麼就有可能從現有染料中篩選出一種藥物，它隻攻擊病原體，而不攻擊人體細胞，因此對人體無毒副作用。埃爾利希将這種徑直攻擊病原體的藥物稱為“魔術子彈”。
1899年，埃爾利希開始帶領團隊去尋找能夠着色并殺死特殊靶标的“魔術子彈”。在尋找“魔術子彈”過程中，埃爾利希和他的助手志賀潔于1904年發現了一種後來被稱為錐蟲紅的紅色染料。它可以用于殺死錐體蟲（一種單細胞動物，可以引起多種疾病，包括昏睡症）。由于用錐蟲紅臨床試驗效果不佳，因此埃爾利希又開始尋找新的染料。其間，埃爾利希偶然得知，一種名為“阿托西耳”（Atoxyl）的染料能夠殺死錐體蟲治療昏睡症，但存在嚴重的副反應。埃爾利希想到：能不能對阿托西耳的分子結構加以修飾，保持其藥性卻又沒有毒性呢？當時權威化學家已測定了阿托西耳的分子式，認為它隻有一條含氮的側鍊，這意味着它很難被修飾。但是埃爾利希在1906年确認這個分子式搞錯了，它還有一條不含氮的側鍊，因此可以對其進行修飾。于是，助手們合成出了千餘種阿托西耳衍生物，并開始逐個做篩選實驗。1907年，實驗做到了第606号樣品，但效果仍然不佳，大家隻好把它放到一邊，繼續做下一個篩選實驗。
1908年，傳來了一個令人振奮的消息，埃爾利希将和俄國細菌學家梅契尼科夫一起被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以獎勵他們在免疫學方面所作的貢獻。随後，在對606号樣品進行了數百次實驗并證實了療效之後，埃爾利希将其命名為灑爾弗散（Salvarsan）。後來又發現914号樣品更易溶于水，埃爾利希稱其為新灑爾弗散（Neosalvarsan）。
606和914的成功，使得埃爾利希成為使用化學療法治療疾病的第一人，是公認的化學療法之父。憑借化學療法，埃爾利希又獲得了1912和1913年諾貝爾生理學或醫學獎的提名。由于當時化學療法剛剛開展，諾獎評委會并未貿然頒獎給他。
這一階段疫苗革命中還包括破傷風類毒素、鼠疫疫苗、傷寒疫苗和黃熱病等30多種疫苗的成功研制。
疫苗發展2.0
随着分子生物技術、生物化學、遺傳學和免疫學的迅速發展，疫苗研制的理論依據和技術水平不斷完善和提高，一些傳統經典疫苗品種又進一步被改造為新的疫苗，而對另一些用經典技術無法開發的疫苗則找到了解決問題的途徑。因此，針對不同傳染病及非傳染病的亞單位疫苗、重組基因疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。
亞單位疫苗：通過化學分解或有控制性的蛋白質水解方法使天然蛋白質分離，提取細菌、病毒的特殊蛋白質結構，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質，因而能消除許多無關抗原誘發的抗體，從而減少疫苗的副反應和疫苗引起的相關疾病。
重組基因疫苗：1972年誕生于美國斯坦福大學，此後迅速在全球普及，為生命科學帶來了革命性進步。重組基因技術的應用為疫苗研究開辟了一個全新途徑。基因工程疫苗是使用DNA重組生物技術，把病原體外殼蛋白質中能誘發機體免疫應答的天然或人工合成的遺傳物質定向插入細菌、酵母或哺乳動物細胞中，經表達、純化後而制得的疫苗。在基因工程疫苗中，比較成功的是重組HepBS蛋白（乙型肝炎病毒表面抗原蛋白）乙型肝炎疫苗，具有較好的免疫效果，現在全球已有包括中國在内的150多個國家将其列入計劃免疫。現正在研究的重組基因工程疫苗包括SARS疫苗、HIV疫苗、高緻病性禽流感疫苗等。
疫苗發展3.0
核酸疫苗又稱基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在進行肌肉注射時不需要載體和佐劑，因而又被稱為裸核酸疫苗。這種疫苗通過肌肉注射，能在肌細胞中獲得較持久的抗原表達，該抗原能誘導抗體産生、T細胞增殖和細胞因子釋放，尤其是能誘導細胞毒性T細胞的殺傷作用。而細胞毒性T細胞介導的特異性免疫應答在抗腫瘤、抗病毒及清除胞内寄生物感染方面起着重要作用。在衆多的疫苗中，核酸疫苗因其獨特的優勢而備受關注。
20世紀80年代末90年代初，采用表達基因産物的核酸來做基因治療實驗，結果意外發現裸DNA可被骨骼肌細胞吸收并表達出外源性蛋白。這種産物可在骨骼肌細胞中表達2個月之久，并能誘導機體出現免疫應答，從而掀起了核酸疫苗的研究熱潮。
核酸疫苗能有效持久地誘發機體産生細胞免疫和體液免疫應答。如乙型肝炎病毒核酸疫苗，使用效果顯著。核酸疫苗成本低，不需分離純化，易操作，性質穩定，可在室溫保存，甚至轉染食物細胞。例如，将乙肝病毒核酸疫苗插入西紅柿細胞基因組中，在食用西紅柿的同時就接種了疫苗。由于核酸疫苗本身具有很多傳統疫苗所不具備的優點，因而将被廣泛用于人類或動物傳染性疾病、腫瘤、自身免疫病、超敏反應和免疫缺陷等疾病的免疫預防及治療。雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在實際應用中，短期内它仍不會代替目前使用的傳統疫苗。
科學家已經研發出多種安全有效的疫苗。疫苗發展4.0
20世紀70年代以來，全球新發現的緻人傳染病病原體有40餘種，如HIV病毒、高緻病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠狀病毒、瘋牛病朊病毒、猴痘病毒、萊姆病毒、埃博拉病毒、軍團菌、O139霍亂弧菌等。目前，世界各地大約有30餘種疫苗，包括重組基因工程疫苗、核酸疫苗及減毒活疫苗等在進行各期臨床試驗；SARS病毒滅活疫苗研究取得了一些成果；禽流感疫苗已申請進行人體試驗。許多傳染病尚無疫苗或仍處于臨床前研究階段。
随着免疫學研究的發展，人們希望疫苗可以在已發病個體中，通過誘導特異性的免疫應答，達到治療疾病或防止疾病惡化的效果，這類疫苗産品便是治療性疫苗。目前已有在研究的治療性疫苗：用于腫瘤的治療，腫瘤疫苗是利用腫瘤抗原進行主動免疫，刺激肌體對腫瘤的主動特異性免疫反應，以阻止腫瘤的生長、擴散與轉移；用于心血管系統疾病的治療，用疫苗幹預免疫過程來防治動脈粥樣硬化的發生和發展，現已取得令人鼓舞的進展。除此之外，還有用于高血壓和I型糖尿病治療的疫苗。美國藥監局公布的已進入臨床研究階段的I型糖尿病疫苗已有3種。
雖然科學家已經研發出30多種安全有效的疫苗，21世紀的人類仍将面臨新的挑戰，社會的發展使得很多新的傳染病出現，未來渴望新的疫苗可以預防瘧疾、丙型肝炎及艾滋病等20多種疾病。從1985年以來，新疫苗的發展貌似成果貧瘠。但随着科技的不斷進步，新時期的疫苗研究正在如火如荼地進行，相信在不遠的将來會有一些疫苗上市，為人類抵禦疾病增添更多的武器彈藥。新的世紀，将是疫苗研究的全新時代。
（作者單位為中國醫科大學）